海思科:002653海思科调研活动信息20210615
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HHAAIISSCCOO
科HSK3486海思科PROTAC平台简介
2021年3月17日
PROTAC技术
优势总结
1. 使靶点从“不可成药性”变成“可成药性” 4. 克服耐药性
2. 不依赖“占位驱动” 具备亲和力 5. 高选择性
3. 催化蛋白降解功能 6. 低毒性
小分子新药开发困境： 研发难度增加、“可成药”靶点有限
2019 results for large cap biopharma companies Total human proteins:19,613
R&D returns for our original cohort of 12 large cap 人类蛋白质图谱 "Undruggable" Approved
biopharma companies have steadily declined since 2010 3,131, 16% targets 672,
3%
12% Tested &
10.1% failed 672, 3%
10%
7.6% Exp. Failures
8% 7.3% 297, 2%
6% 4.8% 5.5% Non disease- Non-viable
4.2% 4.2% related 14,545, 148, 1%
4% 3.7% 74%
1.9% 1.8% Viable targets
2% 148, 1%
0%
2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016 2017 2018 2019
与疾病有已知关联的5068种蛋白质中：
采用传统技术的药物研发已陷入高成本和低回报的瓶颈。 3131种被认为“不可成药”
新方法、新技术驱动的药物研发创新已成为产业发展的内在要求。 在目前技术条件下可开发的药物靶点可能不足200个
使靶点从“不可成药性”变成“可成药性”成为推动药物研发的重要创新方向
Deloitte. Ten years on Measuring the return from pharmaceutical innovation 2019. Non confidential
小分子药物研发新思路：可诱导蛋白降解的药物
1992 2008 2015
发现氟维司群可诱导ER降解 第一个小分子PROTAC通过nutlin-3a 发表基于VHL和CRBN的小分子
募集MDM2，诱导AR降解 PROTAC，在细胞中表现出nM水平药效
1999 2010 2016 2015
HSP90抑制剂tanespimycin进入1期 CRBN鉴定出为沙利度胺的靶蛋白 C4公司成立，用以PROTAC技术的研发
临床 基于cIAP1 E3连接酶的小分子
PROTAC降解CRABP1/2 2013
2001 2011
PROTAC技术面世，通过募集E3泛素 金刚烷附加到靶蛋白表面模拟部分未
连接酶βTRCP，在爪蟾卵中降解 折叠蛋白，降解靶蛋白 2010
MetAP2蛋白
2002 2012
氟维司群批准用于ER阳性转移性乳腺癌 找到VHL抑制剂并获得共晶
2004 2013 2001
基于VHL的多肽PROTAC降解AR Crews成立Arvinas，全球首家以
Nutlin-3a通过结合MDM2抑制 PROTAC技术进行药物研发的公司
p53蛋白降解
2005 2014
氟维司群发现可增强ER表面疏水性 来那度胺通过结合CRBN，诱导
IKZF1/3蛋白降解白
tanespimycin：可引起HER2, HER3, Akt，突变和野生型雄激素受体(AR)降解 Non confidential
蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC）原理
连接子
目标蛋白配体 E3 连接酶识别部分
PROTAC分子由三部分构成：
泛素 靶向目标蛋白的配体
E2 E3泛素连接酶识别结构
目标蛋白, E3 目标蛋白, 连接上述结构的连接子
e.g. AR 连接酶 , e.g. AR PROTAC分子可在细胞内诱导目标蛋白泛素化，
e.g. VHL
进而被蛋白酶体识别并降解。
E3连接酶被PROTAC招募至目标蛋白 泛素标记的目标蛋白被 泛素和PROTAC
蛋白酶体识别和降解 分子可循环使用
PROTAC不受靶点的活性位点限制，可靶向转录因子、结构蛋白等传统技术不可成药的靶点，极具科学价值和市场潜力。
Zhou X, et al. Eur J Med Chem . 2020 Oct 1;203: 112539. Non confidential
PROTAC vs 其他蛋白靶向技术：潜在优势
小分子抑制剂 单克隆抗体 siRNA PROTAC
细胞内靶标可及性 是 否 是 是
骨架蛋白可及性 否 是 是 是
系统分布 是 是 否 是
组织透过性 是 弱 弱 是
去除病原蛋白 否 否 是 是
口服生物活性 是 否 否 弱
获得高活性/选择性 难以获得 是 是 是
催化效应 否 否 是 是
6
PROTAC技术的兴起：已成为全球大型药企的关注热点
PubMed Timeline Results by Year
120 2015 年起
伴随基础研究和技术转化的进展，PROTAC逐渐受到学术界
100 和工业界的高度关注。
80 2019 年
60 PROTAC 相关科学文献数量急剧增加。
40
在美国，涌现出一批聚焦PROTAC 技术的新药研发初创公司，
20 已获得罗氏（Roche）、赛诺菲（Sanofi）、默沙东
0 （MSD）、辉瑞（Pfizer）、吉利德（Gilead）等全球大型
药企的关注，并就蛋白降解疗法开展合作。
Year
国内外PROTAC新药公司竞争分析
Arvinas Nurix Therapeutics C4 Therapeutics
(ARVN) (NRIX) (C4)
2013年成立 2009年成立 2015年成立
主要领域及研发管线 肿瘤/肿瘤免疫：9项 肿瘤：3项
相关项目已披露数量 神经科学：4项 抗病毒：1项 肿瘤：9项
IKZF1/3(CFT7455)：
产品最快研发进度 ARV-110：临床2 NX-2127：临床1期 临床1/2期
融资额或合作开发经费 2015年：434 2015年：150 A轮、B轮融资后直接
（百万美金） 2017年：650 2019年：45+后续付款 IPO上市
2018年：830 2020年：55+后续付款 2019年：415
海思科PROTAC平台
海思科PROTAC平台的优势：
以开发针对肿瘤和自身免疫性疾病的First-in-class、高选择性且口服有效
的蛋白降解类药物为目的，至今已布局超过20个早期项目，已提交专利
30余项，进展最快的BTK-PROTAC项目HSK29116已于今年1月向CDE提 PROTAC平台非临床研发人员构成：
交IND，2月向美国FDA提交IND。
PROTAC平台现有化学合成研发人员35人
药效评价研发人员20人
平台已形成从靶标弹头、E3连接酶配体及linker三方面 DMPK评价研发人员10人
进行创新改善的工作模式，并对小分子化合物进行成药 毒理评价研发人员10人
性优化，得到具有自主知识产权的小分子一类新药 制剂开发及质量研究人员10人
化学合成
其中博士13人，
公司已建立蛋白降解类药物高通量筛选和体内外药效、 硕士及以上学历占比超过60%
DMPK及毒理评价平台，可准确高效对PROTAC候选化
生物评价 合物进行评价
平台正在加快进行口服固体分散技术、纳米和微乳制剂
技术等方面的探索。
制剂
海思科PROTAC研发管线
项目 适应症 先导化合物优化 临床前 IND申报 1期临床 2期临床 3期临床 上市
开发
HSK29116 复发难治B细胞淋巴瘤
(BTK-Protac+ImiD)
BTK-Protac B细胞淋巴瘤/自身免疫
性疾病
IRAK4-Protac B细胞淋巴瘤
ARv7-Protac 前列腺癌
BRD4-Protac 前列腺癌
AR-Protac 前列腺癌
EGFR-Protac 非小细胞肺癌
KRAS-Protac 非小细胞肺癌
ALK-Protac 非小细胞肺癌
SMARCA2/4- 非小细胞肺癌
Protac Non confidential
海思科PROTAC 研发管线
项目 适应症 先导化合物优化 临床前 IND申报 1期临床 2期临床 3期临床 上市
开发
CDK4,6-Protac 乳腺癌
EZH2-Protac 乳腺癌
PARP-Protac 卵巢癌
Bcr/Abl-Protac 慢粒白血病
STAT3-Protac 肿瘤
针对B细胞淋巴瘤的BTK-Protac分子研发——HSK29116
HSK29116对BTK C481S蛋白具有明显的降解作用
BTK
β-actin
Control 10000 1000 100 10 1 0.1 0.01 nM
HEK293 (BTK C481S稳转株) 120
120
100 100 DC50=1.18nM
80 80
60 60
40 40
20 20
0 0 100001000 100 10 1 0.1 0.01 nM 0 -3 -2 -1 0 1 2 3
Log Concentration (nM)
HSK29116能够诱导HEK293-BTK C481S稳转株中BTK C481S蛋白的降解
针对B细胞淋巴瘤的BTK-Protac分子研发——HSK29116 HSK29116对OCI-LY10移植瘤具有明显生长抑制作用
OCI-LY10 OCI-LY10
在OCI-LY10（DLBCL）小鼠移植瘤模型中，HSK29116能够有效抑制肿瘤生长，且具有剂量依赖性。
Doses of HSK29116 refer to that of free alkali Non confidential
针对B细胞淋巴瘤的BTK-Protac分子研发——HSK29116 靶点选择性比较
Kinase ibrutinib HSK29116
inhibition assay
IC50 fold IC50 fold
BTK 0.44 0.23
EGFR 69.9 159 681.9 2694
Bmx 3.3 7.5 5.7 24
Itk 78.4 178 712.0 3095
Tec 0.7 1.6 34.1 148
Kinase assay with radiolabeled ATP
HSK29116与Ibrutinib相比具有更好的靶点选择性
Conducted HSK29116 free alkali Non confidential
针对B细胞淋巴瘤的BTK-Protac分子研发——HSK29116
HSK29116作用机制及优势
HSK29116在直接抑制BTK活性的同时诱导BTK降
解，阻断BCR信号通路的传递，抑制B细胞淋巴瘤
细胞的生长与增殖。
与已上市BTK抑制剂相比具有：
1 更优的药效
2 能够克服耐药-BTK C481S
3 具有更优的选择性
针对前列腺癌Protac分子研发
项目 适应症 先导化合物优化 临床前 IND申报 1期临床 2期临床 3期临床 上市
ARv7-Protac 前列腺癌
BRD4-Protac 前列腺癌
AR-Protac 前列腺癌
代表性化合物生物活性数据
Project ARv7-Protac BRD4-Protac AR-Protac
In Vitro AR-Vs Dmax >90% 22RV1 IC50 <10 nM VCap GI50 <200 nM
Efficacy LNCap IC50 <10 nM
Orally Yes Yes Yes
Availability
针对非小细胞肺癌Protac分子研发
项目 适应症 先导化合物优化 临床前 IND申报 1期临床 2期临床 3期临床 上市
EGFR-Protac 非小细胞肺癌
KRAS-Protac 非小细胞肺癌
ALK-Protac 非小细胞肺癌
SMARCA2/4- 非小细胞肺癌
Protac
代表性化合物生物活性数据
Selectivity (cell inhibition)
[Mutant/wt]
EGFR-Protac >100 fold
Compound
HHAAIISSCCOOTH科ANHKSKY3O48U6
科HSK3486海思科PROTAC平台简介
2021年3月17日
PROTAC技术
优势总结
1. 使靶点从“不可成药性”变成“可成药性” 4. 克服耐药性
2. 不依赖“占位驱动” 具备亲和力 5. 高选择性
3. 催化蛋白降解功能 6. 低毒性
小分子新药开发困境： 研发难度增加、“可成药”靶点有限
2019 results for large cap biopharma companies Total human proteins:19,613
R&D returns for our original cohort of 12 large cap 人类蛋白质图谱 "Undruggable" Approved
biopharma companies have steadily declined since 2010 3,131, 16% targets 672,
3%
12% Tested &
10.1% failed 672, 3%
10%
7.6% Exp. Failures
8% 7.3% 297, 2%
6% 4.8% 5.5% Non disease- Non-viable
4.2% 4.2% related 14,545, 148, 1%
4% 3.7% 74%
1.9% 1.8% Viable targets
2% 148, 1%
0%
2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016 2017 2018 2019
与疾病有已知关联的5068种蛋白质中：
采用传统技术的药物研发已陷入高成本和低回报的瓶颈。 3131种被认为“不可成药”
新方法、新技术驱动的药物研发创新已成为产业发展的内在要求。 在目前技术条件下可开发的药物靶点可能不足200个
使靶点从“不可成药性”变成“可成药性”成为推动药物研发的重要创新方向
Deloitte. Ten years on Measuring the return from pharmaceutical innovation 2019. Non confidential
小分子药物研发新思路：可诱导蛋白降解的药物
1992 2008 2015
发现氟维司群可诱导ER降解 第一个小分子PROTAC通过nutlin-3a 发表基于VHL和CRBN的小分子
募集MDM2，诱导AR降解 PROTAC，在细胞中表现出nM水平药效
1999 2010 2016 2015
HSP90抑制剂tanespimycin进入1期 CRBN鉴定出为沙利度胺的靶蛋白 C4公司成立，用以PROTAC技术的研发
临床 基于cIAP1 E3连接酶的小分子
PROTAC降解CRABP1/2 2013
2001 2011
PROTAC技术面世，通过募集E3泛素 金刚烷附加到靶蛋白表面模拟部分未
连接酶βTRCP，在爪蟾卵中降解 折叠蛋白，降解靶蛋白 2010
MetAP2蛋白
2002 2012
氟维司群批准用于ER阳性转移性乳腺癌 找到VHL抑制剂并获得共晶
2004 2013 2001
基于VHL的多肽PROTAC降解AR Crews成立Arvinas，全球首家以
Nutlin-3a通过结合MDM2抑制 PROTAC技术进行药物研发的公司
p53蛋白降解
2005 2014
氟维司群发现可增强ER表面疏水性 来那度胺通过结合CRBN，诱导
IKZF1/3蛋白降解白
tanespimycin：可引起HER2, HER3, Akt，突变和野生型雄激素受体(AR)降解 Non confidential
蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC）原理
连接子
目标蛋白配体 E3 连接酶识别部分
PROTAC分子由三部分构成：
泛素 靶向目标蛋白的配体
E2 E3泛素连接酶识别结构
目标蛋白, E3 目标蛋白, 连接上述结构的连接子
e.g. AR 连接酶 , e.g. AR PROTAC分子可在细胞内诱导目标蛋白泛素化，
e.g. VHL
进而被蛋白酶体识别并降解。
E3连接酶被PROTAC招募至目标蛋白 泛素标记的目标蛋白被 泛素和PROTAC
蛋白酶体识别和降解 分子可循环使用
PROTAC不受靶点的活性位点限制，可靶向转录因子、结构蛋白等传统技术不可成药的靶点，极具科学价值和市场潜力。
Zhou X, et al. Eur J Med Chem . 2020 Oct 1;203: 112539. Non confidential
PROTAC vs 其他蛋白靶向技术：潜在优势
小分子抑制剂 单克隆抗体 siRNA PROTAC
细胞内靶标可及性 是 否 是 是
骨架蛋白可及性 否 是 是 是
系统分布 是 是 否 是
组织透过性 是 弱 弱 是
去除病原蛋白 否 否 是 是
口服生物活性 是 否 否 弱
获得高活性/选择性 难以获得 是 是 是
催化效应 否 否 是 是
6
PROTAC技术的兴起：已成为全球大型药企的关注热点
PubMed Timeline Results by Year
120 2015 年起
伴随基础研究和技术转化的进展，PROTAC逐渐受到学术界
100 和工业界的高度关注。
80 2019 年
60 PROTAC 相关科学文献数量急剧增加。
40
在美国，涌现出一批聚焦PROTAC 技术的新药研发初创公司，
20 已获得罗氏（Roche）、赛诺菲（Sanofi）、默沙东
0 （MSD）、辉瑞（Pfizer）、吉利德（Gilead）等全球大型
药企的关注，并就蛋白降解疗法开展合作。
Year
国内外PROTAC新药公司竞争分析
Arvinas Nurix Therapeutics C4 Therapeutics
(ARVN) (NRIX) (C4)
2013年成立 2009年成立 2015年成立
主要领域及研发管线 肿瘤/肿瘤免疫：9项 肿瘤：3项
相关项目已披露数量 神经科学：4项 抗病毒：1项 肿瘤：9项
IKZF1/3(CFT7455)：
产品最快研发进度 ARV-110：临床2 NX-2127：临床1期 临床1/2期
融资额或合作开发经费 2015年：434 2015年：150 A轮、B轮融资后直接
（百万美金） 2017年：650 2019年：45+后续付款 IPO上市
2018年：830 2020年：55+后续付款 2019年：415
海思科PROTAC平台
海思科PROTAC平台的优势：
以开发针对肿瘤和自身免疫性疾病的First-in-class、高选择性且口服有效
的蛋白降解类药物为目的，至今已布局超过20个早期项目，已提交专利
30余项，进展最快的BTK-PROTAC项目HSK29116已于今年1月向CDE提 PROTAC平台非临床研发人员构成：
交IND，2月向美国FDA提交IND。
PROTAC平台现有化学合成研发人员35人
药效评价研发人员20人
平台已形成从靶标弹头、E3连接酶配体及linker三方面 DMPK评价研发人员10人
进行创新改善的工作模式，并对小分子化合物进行成药 毒理评价研发人员10人
性优化，得到具有自主知识产权的小分子一类新药 制剂开发及质量研究人员10人
化学合成
其中博士13人，
公司已建立蛋白降解类药物高通量筛选和体内外药效、 硕士及以上学历占比超过60%
DMPK及毒理评价平台，可准确高效对PROTAC候选化
生物评价 合物进行评价
平台正在加快进行口服固体分散技术、纳米和微乳制剂
技术等方面的探索。
制剂
海思科PROTAC研发管线
项目 适应症 先导化合物优化 临床前 IND申报 1期临床 2期临床 3期临床 上市
开发
HSK29116 复发难治B细胞淋巴瘤
(BTK-Protac+ImiD)
BTK-Protac B细胞淋巴瘤/自身免疫
性疾病
IRAK4-Protac B细胞淋巴瘤
ARv7-Protac 前列腺癌
BRD4-Protac 前列腺癌
AR-Protac 前列腺癌
EGFR-Protac 非小细胞肺癌
KRAS-Protac 非小细胞肺癌
ALK-Protac 非小细胞肺癌
SMARCA2/4- 非小细胞肺癌
Protac Non confidential
海思科PROTAC 研发管线
项目 适应症 先导化合物优化 临床前 IND申报 1期临床 2期临床 3期临床 上市
开发
CDK4,6-Protac 乳腺癌
EZH2-Protac 乳腺癌
PARP-Protac 卵巢癌
Bcr/Abl-Protac 慢粒白血病
STAT3-Protac 肿瘤
针对B细胞淋巴瘤的BTK-Protac分子研发——HSK29116
HSK29116对BTK C481S蛋白具有明显的降解作用
BTK
β-actin
Control 10000 1000 100 10 1 0.1 0.01 nM
HEK293 (BTK C481S稳转株) 120
120
100 100 DC50=1.18nM
80 80
60 60
40 40
20 20
0 0 100001000 100 10 1 0.1 0.01 nM 0 -3 -2 -1 0 1 2 3
Log Concentration (nM)
HSK29116能够诱导HEK293-BTK C481S稳转株中BTK C481S蛋白的降解
针对B细胞淋巴瘤的BTK-Protac分子研发——HSK29116 HSK29116对OCI-LY10移植瘤具有明显生长抑制作用
OCI-LY10 OCI-LY10
在OCI-LY10（DLBCL）小鼠移植瘤模型中，HSK29116能够有效抑制肿瘤生长，且具有剂量依赖性。
Doses of HSK29116 refer to that of free alkali Non confidential
针对B细胞淋巴瘤的BTK-Protac分子研发——HSK29116 靶点选择性比较
Kinase ibrutinib HSK29116
inhibition assay
IC50 fold IC50 fold
BTK 0.44 0.23
EGFR 69.9 159 681.9 2694
Bmx 3.3 7.5 5.7 24
Itk 78.4 178 712.0 3095
Tec 0.7 1.6 34.1 148
Kinase assay with radiolabeled ATP
HSK29116与Ibrutinib相比具有更好的靶点选择性
Conducted HSK29116 free alkali Non confidential
针对B细胞淋巴瘤的BTK-Protac分子研发——HSK29116
HSK29116作用机制及优势
HSK29116在直接抑制BTK活性的同时诱导BTK降
解，阻断BCR信号通路的传递，抑制B细胞淋巴瘤
细胞的生长与增殖。
与已上市BTK抑制剂相比具有：
1 更优的药效
2 能够克服耐药-BTK C481S
3 具有更优的选择性
针对前列腺癌Protac分子研发
项目 适应症 先导化合物优化 临床前 IND申报 1期临床 2期临床 3期临床 上市
ARv7-Protac 前列腺癌
BRD4-Protac 前列腺癌
AR-Protac 前列腺癌
代表性化合物生物活性数据
Project ARv7-Protac BRD4-Protac AR-Protac
In Vitro AR-Vs Dmax >90% 22RV1 IC50 <10 nM VCap GI50 <200 nM
Efficacy LNCap IC50 <10 nM
Orally Yes Yes Yes
Availability
针对非小细胞肺癌Protac分子研发
项目 适应症 先导化合物优化 临床前 IND申报 1期临床 2期临床 3期临床 上市
EGFR-Protac 非小细胞肺癌
KRAS-Protac 非小细胞肺癌
ALK-Protac 非小细胞肺癌
SMARCA2/4- 非小细胞肺癌
Protac
代表性化合物生物活性数据
Selectivity (cell inhibition)
[Mutant/wt]
EGFR-Protac >100 fold
Compound
HHAAIISSCCOOTH科ANHKSKY3O48U6
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